Rijksoverheidslogo
Nationaal Kenniscentrum Alternatieven voor dierproeven

TIPharma onderzoek naar waarde van dierproeven voor veiligheids- en kwaliteitscontrole medicijnen

Peter van Meer Marlous Kooijman

Peter van Meer en Marlous Kooiman, Universiteit Utrecht

“Uniek”, noemt Peter van Meer van de Universiteit Utrecht de samenwerking met regelgevende instanties en de farmaceutische industrie in het onderzoek dat hij uitvoert met collega Marlous Kooijman. In het TIPharma project ‘The use of animals in development of pharmaceuticals’ richt Van Meer zich op de meerwaarde en de voorspellende waarde van dierproeven. Kooijman onderzoekt de ontwikkeling, validatie en implementatie van 3V-alternatieven voor dierproeven. Bij het onderzoek maken ze gebruik van data uit registratiedossiers. Volgens Van Meer is het heel bijzonder dat ze op die manier toegang hebben tot alle data die een bedrijf nodig heeft om een product op de markt te brengen, inclusief die over gebruikte diermodellen. Kooijman en Van Meer hopen dat hun onderzoek bijdraagt aan de discussie over de zin en onzin van dierproeven voor de door de regelgeving vereiste veiligheids- en kwaliteitscontrole van medicijnen.

“Ons onderzoek richt zich alleen op dierproeven die gedaan worden in het kader van eisen van regelgevende instanties om farmaceutische producten op de markt te brengen”, legt Van Meer uit. Wereldwijd wordt ongeveer tien tot vijftien procent van de dierproeven ingezet om aan de autoriteiten te kunnen tonen dat producten veilig en werkzaam zijn. Hoewel er sinds de jaren 70 van de vorige eeuw al geld geïnvesteerd wordt in de ontwikkeling van 3V-alternatieven, is daar in de eisen die regelgevende instanties stellen nog weinig van terug te vinden. Het diermodel is nog steeds de gouden standaard. “Dat is eigenlijk vreemd”, vindt Kooijman. “Want de politieke wil is er zeker om het aantal dierproeven terug te dringen. De maatschappij staat daar achter en ook de industrie staat open voor 3V-alternatieven. Hoe kan het dan dat er nog steeds weinig alternatieven in de regelgeving zijn opgenomen?”

Vertrouwen in dierproeven

Om daar inzicht in te krijgen onderzoekt Kooijman hoe de internationale richtlijn voor de preklinische veiligheidsevaluatie van biotechnologische producten tot stand is gekomen en hoe die in de praktijk werkt. Na drie jaar onderzoek is Kooijman duidelijk dat ook regelgevers voortbouwen op wat er al is. En dat is in dit geval de dierproef. Er is nog steeds heel veel vertrouwen in de dierproef en dat vertrouwen is er (nog) niet in de 3V-alternatieven. Toch valt er op die dierproef wel wat af te dingen, weet Van Meer. “Je kunt zeker niet alle dierproeven op één hoop gooien, maar het is wel goed om te kijken naar de meerwaarde en voorspellende waarde van dierproeven”. Zo heeft Van Meer gekeken naar de waarde van aapmodellen voor de veiligheidsevaluatie van monoklonale antilichamen. Er werd gekozen voor apen als testmodel omdat die het meest op mensen lijken. Maar bij deze testen ontwikkelen apen vaak een immuunreactie tegen de monoklonale antilichamen, waardoor de resultaten moeilijk te interpreteren zijn.

Geen logische verklaring

Volgens Van Meer is dat geen uitzondering. “Als je uitgevoerde diermodellen bestudeerd blijkt dat die methodelogisch lang niet altijd goed in elkaar zitten. Het study design ontbreekt of is niet goed verwoord”. Dat zorgt voor studies met dieren waar je achteraf gezien niets of weinig aan hebt. Volgens Van Meer is er ook geen logische verklaring te vinden waarom bedrijven nog steeds zoveel dierstudies doen naar wat ze eigenlijk al verwachten. “Sommige bedrijven beperken dat soort testen tot twee, terwijl anderen in eenzelfde soort onderzoek 32 verschillende testen uitvoeren. Dat kan op zich allebei goed zijn. Maar het is wel belangrijk om je bewust te zijn van wat je doet en hoe je het doet. En dat bewustzijn blijkt nogal eens te ontbreken.”

Weinig voorspellende waarde

Bij de ontwikkeling van de internationale richtlijn voor de preklinische veiligheidsevaluatie van biotechnologische producten, is wel discussie geweest over de voorspellende waarde van dierproeven. Maar dierproeven zijn nog steeds vereist. Dat geldt ook voor producten waarvan bekend is dat ze niet werkzaam zijn in dieren. Kooijman: “Dan moet er dus een parallel product ontwikkeld worden met dierspecifieke kenmerken of moet het dier genetisch gemodificeerd worden, om toch die dierproef te kunnen doen. De voorspellende waarde van zo’n proef is dan heel onzeker”.

Cirkelredenering

Illustratie interview Van Meer en Kooijman

“Daarbij zie je vaak een cirkelredenering optreden”, zegt Van Meer. “Bedrijven zeggen dat dierstudies verplicht zijn en regelgevende instanties zeggen dat bedrijven case-by-case de beste testmethoden mogen toepassen. Maar de regelgevende instanties beoordeelt wel of de toegepaste methode voldoet aan de eisen. De industrie kiest dan voor de dierproef, want die wordt zeker goedgekeurd. Bij het op de markt brengen van een product, kost elke dag uitstel geld. De tijd om te experimenteren met 3V-alternatieven is er niet. En zo blijft de dierproef de gouden standaard.

Bewustwordingsproces

Van Meer en Kooijman hebben niet de illusie dat hun onderzoek dat over een jaar wordt afgerond, een revolutie teweeg gaat brengen wat betreft de inzet van 3V-alternatieven. “We zitten midden in een bewustwordingsproces”, denkt Kooijman. “En aan die bewustwording draagt ons onderzoek zeker bij. Mensen in het veld, zowel bij de industrie als bij de regelgevende instanties, moeten zich realiseren wat dierproeven nu eigenlijk wel of niet voorspellen.” Volgens Van Meer is de wetenschappelijke onderbouwing van de dierproeven in de protocollen van de regelgevende instanties soms onvoldoende. Daar valt zeker nog veel te winnen.” De regelgeving is daarbij zo georganiseerd dat als een test er eenmaal instaat, je die er bijna niet meer uitkrijgt. Dus dierproeven uit bestaande richtlijnen halen wordt volgens Kooijman heel lastig. “We moeten bij nieuwe richtlijnen heel kritisch zijn op het opnemen van dierproeven.”

Discussie aangaan

Geduld is onmisbaar bij het vervangen van dierproeven door 3V-alternatieven. “De processen die hier spelen zijn lang. Voor de ontwikkeling van één nieuw medicijn is tien jaar nodig. Veranderingen gaan in dit veld niet van de ene dag op de andere”, weet Van Meer. “Ik zie wel veranderingen, maar het is soms wel frustrerend hoe langzaam dat gaat.” Iedere partij speelt daarbij een eigen rol. Door hun onderzoek ontstaat volgens Van Meer en Kooijman een goed beeld van hoe we gekomen zijn waar we nu zijn en wat daarvan geleerd kan worden voor de toekomst. Er zijn diermodellen die altijd werken en dat altijd zullen blijven doen. Er zijn ook diermodellen die geen enkele meewaarde hebben. Het is goed daar met elkaar de discussie over aan te gaan, vinden Van Meer en Kooijman. Anders blijven we uit een soort schijnveiligheid dure dierproeven doen die helemaal niets bijdragen aan de veiligheid en werkzaamheid van medicijnen die op de markt gebracht worden. En daar schiet niemand iets mee op.

.