Rijksoverheidslogo
Nationaal Kenniscentrum Alternatieven voor dierproeven

Relevantie voor de mens als uitgangspunt bij nieuwe testen voor ontwikkelen geneesmiddelen

Sonja Beken

Sonja Beken FAGG en expertgroep 3V's EMA

Terugkijkend naar het begin van haar carrière ziet Sonja Beken dat er veel veranderd is in het denken over 3V’s (Vervangen, Verminderen en Verfijnen) van dierproeven. “De bewustwording dat testen van toxicologische effecten van stoffen ook anders en zonder dieren kan, wordt steeds groter. Niet alleen bij onderzoekers, maar ook bij overheden.” Beken is toxicologe en coördinator van het team niet-klinisch evaluatoren bij het Belgische Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (FAGG). Daarnaast is ze ook voorzitter van de expertgroep 3V’s (Joint CVMP/CHMP ad hoc expert Group on 3Rs – JEG 3Rs) van het European Medicines Agency (EMA). Deze expertgroep houdt zich bezig met de implementatie van de 3V’s op het gebied van regulatoire testen voor humane en veterinaire geneesmiddelen.

Eén van de verantwoordelijkheden van de JEG 3Rs is het doorlichten van de geldende richtlijnen op dit gebied om te bekijken waar de 3V’s geïmplementeerd kunnen worden. Deze groep houdt zich ook bezig met het definiëren van criteria voor de implementatie van 3V methoden in richtlijnen. Eén van de criteria daarbij is dat een nieuwe test een vergelijkbare, maar liefst betere, voorspelbaarheid moet hebben voor de mogelijke effecten bij de mens dan een bestaande diertest. “Als dat het uitgangspunt is heb je de wind mee. Die voorspelbaarheid of relevantie voor de mens is van het grootste belang, voor zowel de industrie als de regelgevers.”

Mogelijkheden

Al tijdens haar doctoraatsonderzoek aan de Vrije Universiteit in Brussel bij Vera Rogiers, raakte Beken geïnteresseerd in de mogelijkheden om schadelijkheid van stoffen te testen zonder dieren. Ook was Beken betrokken bij het Belgisch Platform voor Alternatieve Methoden dat door Rogiers werd opgericht. “Vanaf direct na mijn studie houd ik mij in mijn werk bij de federale overheid bezig met het kritisch kijken naar de waarde van diertesten bij de ontwikkeling van geneesmiddelen.” Het FAGG is in België de bevoegde overheid op het vlak van de kwaliteit, de veiligheid en de doeltreffendheid van geneesmiddelen en gezondheidsproducten voor menselijk en diergeneeskundig gebruik.

Ongelofelijk verschil

Illustratie interview Sonja Beken

Het bewustzijn dat testen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen mogelijk in de toekomst zonder dieren zou kunnen gecombineerd met de technologische ontwikkelingen, zorgen er voor dat op dit vlak echt dingen gaan veranderen op middellange termijn, verwacht Beken. “Als ik kijk naar wat er technisch mogelijk was toen ik begon en nu, dan is dat echt een ongelofelijk verschil.” Sommige mensen gaat het allemaal nog lang niet snel genoeg, weet Beken. “Maar veranderingen kosten altijd tijd. Soms zouden we wel sneller willen, maar dat gaat niet. Diertesten zijn momenteel nog steeds nodig om de veiligheid en werkzaamheid van geneesmiddelen te garanderen. We moeten voorzichtig zijn en vermijden dat tijdens een klinische studie onverwachte significante toxische effecten optreden. Het is dus nodig om wetenschappelijk goed onderbouwd te bewijzen dat een geneesmiddel werkzaam en veilig is voordat het op mensen wordt getest. Dit kan alleen door het gebruik van terdege gevalideerde of gekwalificeerde testen of teststrategieën. “

Validatie

Volgens Beken staan regelgevende autoriteiten open voor nieuwe testmethodes die verschillende niveaus van validatie hebben ondergaan. Zo worden in vitro methodes opgenomen in richtlijnen op basis van een kritische wetenschappelijke evaluatie van hun betrouwbaarheid en pertinentie voor een specifiek eindpunt door de regelgevers. Fototoxiciteitstesten in driedimensionale huidmodellen worden nu al in richtlijnen vermeld, terwijl het formele validatieproces nog niet helemaal afgerond is.“Anderzijds worden natuurlijk formeel ECVAM gevalideerde testmethoden in richtlijnen opgenomen, zoals bijvoorbeeld de 3T3 neutral red uptake fototoxiciteitstest. Op die manier is een flexibele aanpak mogelijk die kort op de bal van de technologische vooruitgang kan spelen.”

Balans baten-risico

Beken ziet wel een verschil in de beoordeling van chemische stoffen en geneesmiddelen. De beoordeling van chemische stoffen is enkel gericht op het identificeren van de toxiciteit en de evaluatie van de risico’s voor de mens. “Bij de ontwikkeling van geneesmiddelen wordt echter rekening gehouden met de balans tussen het risico en het belang van de patiënt,” legt Beken uit. “De kennis betreffende de farmacologische effecten en de farmacokinetiek van een geneesmiddel, de patiëntenpopulatie en het ziektebeeld, laten een meer op maat gemaakte geneesmiddelenontwikkeling toe. Daarbij worden enkel de relevante dierproeven vereist, eventueel gesupplementeerd met meer mechanistische informatie die dikwijls in vitro gegenereerd wordt. Om het simpel te stellen zal bijvoorbeeld een geneesmiddel dat alleen voor vrouwen bestemd is, niet op mannelijke proefdieren getest moeten worden. Biologische geneesmiddelen zullen ook enkel getest worden in dieren die farmacologisch relevant zijn, dit wil zeggen waarin het doelwit van geneesmiddel ook aanwezig is.”

Tailor-made

Bedrijven die geneesmiddelen op de markt willen brengen kunnen bij het FAGG of het EMA wetenschappelijk advies vragen ter ondersteuning van de ontwikkeling van hun specifiek geneesmiddel. In deze context kunnen wetenschappelijk onderbouwde afwijkingen van bestaande richtlijnen inzake vereisten voor het testen van toxiciteit van het geneesmiddel onder ontwikkeling, aanvaard worden op een case by case basis. Voor een geneesmiddel dat gebruikt zal worden bij kankerpatiënten in een vergevorderd stadium van de ziekte met een korte levensverwachting en zonder ander therapeutisch opties, zal een beperkter testprogramma mogelijk zijn waarbij meer informatie uit minder dierstudies wordt gegenereerd. ”Dit om het geneesmiddel op een veilige manier doch sneller ter beschikking te stellen van patiënten in situatie van medische nood. Wat wij voorstaan is een meer tailor-made wetenschappelijk onderbouwd ontwikkelingsprogramma. Dat vraagt veel inhoudelijke kennis maar is duidelijk te verkiezen boven een tick-the-boxes-approach.”

Meer samenwerking

Om echte veranderingen in dit domein tot stand te brengen, is volgens Beken samenwerking nodig tussen de farmaceutische industrie, de academische onderzoekers en de regelgevers. Daar zijn al initiatieven voor waarbij de focus niet enkel ligt op de implementatie van de 3Vs voor dierproeven, maar ook en voornamelijk op het ontwikkelen van testen of teststrategieën die de beste voorspelbaarheid geven van werkzaamheid en toxiciteit van het geneesmiddel voor de mens. De kennisuitwisseling tussen de betrokken partijen kan echter nog wel beter, vindt Beken. “Bedrijven gebruiken nu al in vitro en in silico methoden tijdens de vroege fases van de ontwikkeling van het geneesmiddel. Dit zijn fases die buiten de regulatoire vereisten vallen en daarom worden de resultaten van deze screeningstesten niet gezien door de regelgevers.” Aangezien dergelijke screeningstesten potentieel kunnen hebben om geïntegreerd te worden in de risico evaluatie van geneesmiddelen en dus te worden opgenomen in richtlijnen, is het van belang dat die methoden geëvalueerd kunnen worden door regelgevers. Dit ter ondersteuning van een kwalificatie van deze methoden en dus eventuele regulatoire implementatie. “Om de indiening van resultaten van screeningstesten mogelijk te maken buiten geneesmiddel-specifiek regulatoire beslissingsprocessen, werken we nu aan een zogenaamde safe harbour concept. Op die manier kunnen we de gegevens vergelijken met resultaten van conventionele testen, zoals beschreven in de huidige richtlijnen.” Volgens Beken is dat de manier om stap voor stap te komen tot een heel andere manier van testen waarbij misschien in de toekomst minimaal of geen dieren meer nodig zijn. “Zo ver is het echter nog niet. Diervrij testen voor geneesmiddelen kan nu nog niet, maar er is vooruitgang.”

Harmonisatie

Harmonisatie van vereisten voor regulatoire testen voor geneesmiddelen is daarbij zeer belangrijk. Aangezien de meerderheid van de richtlijnen voor het testen van humane geneesmiddelen goedgekeurd werden op het niveau van de International Conference on Harmonisation (ICH), dient de implementatie van nieuwe 3V testen of teststrategieën volgen Beken ook bij voorkeur via deze weg te verlopen. Er blijven echter ook specifieke Europese richtlijnen. Daarenboven kan, dankzij de implementatie van EU directieve EU/2010/63 in Europa de industrie voor bepaalde onderzoeken alleen in vitro testen doen, wanneer deze officieel aanvaard zijn. Terwijl dezelfde wetgeving buiten Europa niet van toepassing is en soms nog diertesten verplicht zijn. “Vanuit Europa proberen we, door middel van specifieke voorstellen of projecten bijvoorbeeld onder ICH of via EPAA, harmonisatie te bevorderen. Een interessant voorbeeld hiervan zijn de vereisten ten aanzien van kwaliteitstesten tijdens de productie van humane en veterinaire vaccins. Een EPAA geleid project heeft als doel verschillen in wettelijke vereisten op te sporen en voorstellen en mechanismen tot harmonisatie te doen. Dit is een complexe zaak gezien de globale markt. Dit project is nog niet afgerond. Het is echter al wel duidelijk dat veranderingen proberen te bewerkstelligen in wettelijke vereisten buiten Europa, een extreem moeilijke zaak is. We zullen vooral moeten streven naar een acceptatie van de resultaten van de in vitro testen die in Europa worden gedaan.” Op die manier zal een internationale farmaceutische industrie niet alsnog een in vivo test uit hoeven voeren voor de kwaliteitscontrole van een geneesmiddel voor export buiten Europa wanneer dat al in vitro getest wordt in Europa. “Er is nog veel werk aan de winkel,” geeft Beken toe. “Er is nu veel te doen en helaas zijn niet alle initiatieven even succesvol. Maar ik zie de toekomst zonnig in wat betreft 3V’s voor dierproeven.”

.