Rijksoverheidslogo
Nationaal Kenniscentrum Alternatieven voor dierproeven

Valideren cruciale stap bij vernieuwing toxicologisch onderzoek en risicobeoordeling

Jos Kleinjans

Jos Kleinjans, Netherlands Toxicogenomics Centre

“Kennisinfrastructuur moet je net zo onderhouden als het wegen-en spoornet”, stelt Jos Kleinjans, Scientific Director van het Netherlands Toxicogenomics Centre (NTC). “En dat kost geld. Dat vindt iedereen logisch bij het wegen- en het spoornet. Maar op het gebied van kennis wordt steeds weer geïnvesteerd in iets nieuws, maar voor onderhoud is geen geld.” Het NTC dreigt dit aan den lijve te gaan ondervinden. Eind 2013 stopt de financiering van het centrum waar acht kennisinstellingen en twaalf bedrijven samenwerken aan het ontwikkelen van nieuwe diervrije methoden voor toxicologisch onderzoek en risicobeoordeling. Het NTC hoopt dat de overheid dat besluit herziet. “Er wordt ons wel verweten dat we geld blijven vragen terwijl resultaten uitblijven. Er is de afgelopen vijf jaar veel bereikt, maar de ontwikkelde methodes moeten nu nog gevalideerd worden. Als daar geen geld voor komt, dan verdampt al ons werk.”

Het NTC is geïnitieerd vanuit het Netherlands Genomics Initiative en de Technologiestichting STW. Nederland wilde de boot niet missen wat betreft de ontwikkeling van genomics. De rijksoverheid investeerde 280 miljoen euro in de ontwikkeling en uitvoering van een nationale strategie op dat gebied. Het NTC kreeg via het Netherlands Genomics Initiative voor de periode van 2008 tot en met 2013 financiering voor een toxicogenomics-benadering om betrouwbare, efficiënte en proefdiervrije testmethoden te ontwikkelen. Dat is volgens Kleinjans gelukt. “Toxicogenomics is een nieuw onderzoeksveld dat de laatste tien jaar een enorme vlucht heeft genomen. Wij hebben daar veel ervaring mee opgedaan. We hebben wetenschappelijke doorbraken bewerkstelligd en we hebben een goed gevulde octrooiportfolio opgebouwd. Dit biedt een uitstekende uitgangspositie om de toxicogenomics markt te ontginnen. Maar daar is nog wel een cruciale stap voor nodig en dat is validatie.”

Veelbelovend

Ilustratie interview Jos Kleinjans

Volgens Kleinjans kost het minimaal vijf jaar om een nieuwe testmethode te ontwikkelen die een beetje werkend is. Hij somt op: een jaar om een model aan de gang te krijgen, twee jaar voor de selectie van het beste model en dan nog eens twee jaar om voldoende stoffen te kunnen testen. “En dan wil je vervolgens ook nog weten of het werkt met meer stoffen en ook in de handen van iemand anders. Maar daar kom je in die vijf jaar al niet eens meer aan toe.” En dat is volgens Kleinjans precies het probleem. Er worden veel diervrije modellen ontwikkeld die veelbelovend lijken en die dat helaas ook blijven. Voor wetenschappers is validatie niet de meest uitdagende klus. Gebruikers in het bedrijfsleven reageren wel positief op diervrije modellen, maar ze gaan die pas gebruiken als zo’n model gevalideerd is. Regelgevers staan over het algemeen ook niet te springen om nieuwe testen te accepteren zolang ze er niet van overtuigd zijn dat die minstens zo goed zijn als bestaande modellen. “En al die partijen hebben ook wel gedeeltelijk gelijk”, geeft Kleinjans toe. “Maar het resultaat is dat nieuwe modellen nauwelijks hun weg vinden in de praktijk.”

Taak overheid

Eigenlijk is er geen harde definitie voor wat valideren is, vertelt Kleinjans. Algemeen aanvaard is dat een model dat met veel stoffen is getest, robuust en reproduceerbaar is. Voor een model zover is, is tijd en geld nodig. “De industrie wil wel investeren in valideren van testen, maar dan gaat het vooral om het fine tunen van testen voor eigen specifieke toepassingen. Het generiek valideren van testen is minder interessant voor het bedrijfsleven.” Volgens Kleinjans is dat ook bij uitstek een taak van de overheid. Niet alleen in het kader van kennisontwikkeling en veiligheid, maar ook omdat de overheid staat voor het 3V-beleid (Vervangen, Verminderen en Verfijnen) op gebied van dierproeven. Die proeven zijn vanuit ethisch oogpunt niet wenselijk. “Maar ook de beperkte betrouwbaarheid van dierproeven speelt daarbij een rol”, vindt Kleinjans. “Er zijn genoeg gevallen bekend waarbij dierproeven aangeven dat een stof veilig is en dat in de klinische trials blijkt dat die stof in mensen wel schadelijk is. Ongeveer 30% van de kandidaat geneesmiddelen valt in de eerste klinische trial alsnog af. Ook in de tweede en derde fase van de klinische trial valt nog 20% af. En zelfs geneesmiddelen die wel op de markt komen worden nog wel eens teruggehaald omdat ze toch teveel schadelijke bijwerkingen hebben.” Andersom komt ook voor, stoffen komen niet op de markt omdat de diermodellen laten zien dat ze schadelijk zijn. Maar die stoffen zijn lang niet allemaal ook schadelijk voor de mens.

Hogere betrouwbaarheid

Kleinjans schat in dat een chronische dierproef gemiddeld 60% scoort op betrouwbaarheid. Een stuk minder dan de testen die binnen het NTC zijn ontwikkeld. Als voorbeeld geeft Kleinjans de ToxTracker assay die een groep zogeheten GFP reportergenen identificeert. De mate waarin deze genen actief zijn geeft niet alleen inzicht in de toxiciteit van een stof, maar ook in de specifieke werkingsmechanismen. De ToxTracker kan bijvoorbeeld onderscheid maken tussen schade aan het DNA, schade aan eiwitten of algehele cellulaire stress. ToxTracker kan dus niet alleen aangeven of een stof genotoxisch (schadelijk voor het genetisch materiaal) is, maar ook waarom. De test is inmiddels geëvalueerd met een set van 100 chemicaliën en verschillende nanomaterialen en heeft een accuraatheid van 95%.

Tijd

Kleinjans wil zeker niet zeggen dat alle dierproeven die tot nu toe gedaan zijn zinloos waren. “Proefdier protocollen hebben ons waarschijnlijk voor grote rampen behoed sinds de jaren zeventig van de vorige eeuw. Maar dat proefdiermodel voldoet in veel gevallen niet meer. Dat komt omdat we steeds hogere eisen stellen aan veiligheid van producten. Tegelijkertijd zijn chemicaliën steeds complexer geworden. We komen ook steeds meer te weten over de schadelijke effecten daarvan. Vroeger wisten we bijvoorbeeld niet dat stoffen ook een effect op de hormoonhuishouding kunnen hebben. Dat weten we nu wel, maar hoe ga je dat testen? Door de ontwikkeling van genomics vinden we steeds meer antwoorden op die vraag. Maar het is niet zo dat we voor alles in korte tijd diervrije testen kunnen ontwikkelen. Dat kost tijd.”

Spanningsveld

De roep om veiligheid is groot. Terecht, vindt Kleinjans. Maar hij ziet daar wel een spanningsveld. Consumenten kennen de schadelijkheid van stoffen niet en overschatten of onderschatten die nogal eens. Bedrijven zijn liever niet te open over dat effect als het schadelijk kan zijn. Daar ligt volgens Kleinjans dan ook een taak voor de overheid. Die moet zorgen dat bedrijven in de gaten worden gehouden en dat consumenten een realistisch beeld hebben van de risico’s. Hoewel die consument vaak weinig rationeel is volgens Kleinjans. “Mensen nemen bewust risico’s: ze roken, drinken alcohol, eten te vet en rijden te hard. Die zelfgekozen risico’s worden moeiteloos geaccepteerd. Maar bij risico’s waar ze zelf niet voor kiezen, eisen diezelfde mensen 100% veiligheid en vinden ze dat de verantwoordelijkheid van de overheid. Maar 100% veiligheid is met geen enkele test te garanderen.”

Veel te winnen

Met nieuwe testen kan die voorspelbaarheid zeker omhoog in vergelijking met nu nog veel gebruikte diermodellen, weet Kleinjans inmiddels door de testen die de afgelopen jaren binnen het NTC zijn ontwikkeld. De voorspelbaarheid van die testen ligt tussen de 83 en 95%. “Maar willen de binnen het NTC ontwikkelde modellen echt gebruikt gaan worden in de praktijk, is nog veel meer validatie nodig. Als niet wordt geïnvesteerd in de verdere ontwikkeling verdampt wat tot nu is bereikt”, voorspelt Kleinjans. “En dat zou zonde zijn. Ik weet dat we het tijdsgewricht tegen hebben en dat in de economische crisis keuzes gemaakt moeten worden, maar er valt op dit gebied heel veel te winnen. Niet alleen voor dieren, maar ook wat betreft kennisontwikkeling en veiligheid.”

Actualiteit

13-1-2014 Het Netherlands Toxicogenomics Centre (NTC) organiseerde in december 2013 een afsluitend evenement voor de eerste fase van het onderzoeksprogramma 'An applied systems toxicology approach to predicting chemical safety'. Het ging ondermeer over de toepasbaarheid van de door het NTC ontwikkelde proefdiervrije toxiciteitstesten. Lees een samenvatting van de bijeenkomst. Lees meer over het NTC.

.